O perfume flui de ruas movimentadas, armários de carne quebrados e cenas de crime; é o fedor de carne podre. Apesar de seu aroma podre, o composto químico pode servir a um propósito importante no corpo humano, sugerem novas pesquisas.
O composto, conhecido como putrescina, aciona um interruptor em certas células imunológicas que as ajuda a devorar tecidos mortos no corpo, de acordo com um novo estudo publicado on-line em 30 de janeiro na revista Cell Metabolism. Isso, por sua vez, poderia ajudar o corpo a evitar doenças cardíacas.
Os autores estudaram células humanas e de camundongos, bem como camundongos vivos, para revelar como essas células imunológicas esmagadoras de cadáveres, chamadas macrófagos, inventam a putrescina dos restos digeridos girando em suas barrigas.
Se o suprimento de putrescina for curto, os macrófagos lutam para consumir células adicionais, deixando os cadáveres se acumularem, quebrarem e vazarem substâncias nocivas para o corpo. Os tecidos mortos que vazam substâncias tóxicas podem desencadear inflamação e contribuir para doenças, incluindo aterosclerose, nas quais placas gordurosas se acumulam nas artérias e podem explodir, desencadeando ataques cardíacos ou derrames.
Essas células "necróticas" vazadas são "realmente uma característica do que distingue lesões ateroscleróticas relativamente benignas daquelas que causam doenças", disse o autor sênior Dr. Ira Tabas, professor de patologia e biologia celular da Faculdade de Médicos e Cirurgiões da Universidade Columbia de Vagelos, disse Live Science. A putrescina é apenas um membro da equipe de limpeza do corpo, mas entender seu papel na limpeza celular pode um dia ajudar os médicos a tratar a aterosclerose e muitas outras doenças, como doenças autoimunes e câncer, acrescentou Tabas.
"A capacidade dos macrófagos de comer várias células mortas é muito, muito importante para evitar esses problemas", disse ele. Estima-se que bilhões, "senão trilhões", de células morrem em nossos corpos todos os dias, tornando a limpeza de cadáveres um componente absolutamente crítico de nossa saúde cotidiana. "A base deste estudo foi descobrir o que acontece depois de comer sua primeira célula morta", disse Tabas.
Um buffet de cadáveres
O processo de remoção de células mortas do corpo é chamado de eferocitose, um termo derivado da frase em latim "levar para o túmulo", de acordo com uma declaração que descreve o novo estudo. Os macrófagos são excelentes ao engolir e digerir cadáveres celulares. Outras células ajudam a remover tecidos moribundos e doentes quando necessário, mas os macrófagos ganham a vida devorando restos celulares.
Um macrófago individual geralmente precisa limpar dezenas de células, se não mais, para manter a eferocitose funcionando sem problemas, disse o Dr. Nicholas Leeper, professor de cirurgia vascular da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, que não participou do estudo. Mas ninguém sabia como um único macrófago poderia suportar essa carga de trabalho. "Sempre foi um mistério", disse ele.
Desvendar esse mistério pode ser crítico para o tratamento de pessoas com aterosclerose, disse Leeper à Live Science. As evidências sugerem que a eferocitose se torna defeituosa nas artérias doentes, deixando as placas de montagem instáveis e com vazamentos, de acordo com uma revisão de 2017 da revista Circulation. Uma vez que uma placa se rompe, as proteínas seqüestradas dentro da estrutura explodem e sinalizam para um exército de plaquetas para se reunir no local. As plaquetas percebem a ruptura como uma ferida que precisa coagular, mas, na verdade, as próprias plaquetas acabam obstruindo a artéria, levando a derrame, ataque cardíaco ou parada cardíaca súbita, disse Tabas.
"É a tomada de plaquetas que nos faz entrar", observou Tabas. Restaurar a eferocitose para níveis saudáveis poderia teoricamente impedir a morte de tecidos e a ruptura da placa, mas os cientistas devem primeiro entender como os macrófagos totalmente funcionais consomem tantas células.
Então Tabas e seus colegas organizaram um jantar para macrófagos humanos, completo com um buffet de células mortas.
Para agarrar uma refeição, os macrófagos usam uma proteína chamada Rac1 para construir filamentos em corda que se estendem do corpo celular. Os filamentos se prendem aos cadáveres celulares e os enrolam no macrófago, onde as células mortas são decompostas em seus componentes. Enquanto consome esse lanche, o macrófago também digere algumas de suas próprias proteínas Rac1. O Rac1 restante deve ser revitalizado antes que o macrófago possa tomar outra refeição, descobriu a equipe - mas primeiro, a célula requer algo para alimentar seu apetite.
Acontece que a primeira refeição devorada por um macrófago ajuda a estimular a célula a comer cada vez mais. As proteínas nas células mortas são decompostas em aminoácidos individuais, incluindo um chamado arginina. Uma enzima absorve a arginina, a transforma em uma molécula chamada ornitina e passa esse produto para uma segunda enzima. A ornitina é transformada em putrescina, a qual, por sua vez, desencadeia uma reação em cadeia que leva qualquer Rac1 remanescente a acelerar e criar filamentos com mais eficiência do que antes. O Rac1 aumentado permite que o macrófago vá atrás de mais comida.
Aproveitando macrófagos famintos
A equipe tentou bloquear a produção de putrescina em macrófagos humanos e camundongos e descobriu que as células não podiam mais consumir várias refeições em uma sessão. Os pesquisadores se perguntaram como baixos níveis de putrescina podem contribuir para a aterosclerose. Em um modelo de camundongo da doença, a equipe descobriu que os animais com sintomas avançados careciam de um componente-chave na linha de produção da putrescina: a enzima que transforma a arginina em ornitina, conhecida como arginase-1.
Na tentativa de tratar os animais, a equipe adicionou baixas doses de putrescina diretamente à água potável dos animais. (Quando dissolvido e administrado em doses baixas, o composto super fedido deixa de emitir um odor ofensivo.) Após o tratamento, os macrófagos de camundongos pareciam consumir células de maneira mais eficiente, e as placas dos animais começaram a encolher.
Para conectar os pontos de camundongos a humanos, a equipe também amostrou macrófagos de pessoas com aterosclerose precoce e avançada e observou um padrão semelhante: os macrófagos daqueles com a doença mais avançada estavam equipados com menos arginase-1. Dado que a formação de putrescina funciona de maneira muito semelhante em camundongos e seres humanos, teoricamente, tratamentos que manipulam essa formação poderiam tratar a aterosclerose.
"Eu não pressionaria a putrescina como tratamento", especificamente, mas outras terapias poderiam ser desenvolvidas para aumentar a eferocitose de outras maneiras, disse Tabas. Em doses elevadas, a putrescina pode ser tóxica para pessoas e animais e causar desconforto gastrointestinal, disse ele. O ponto principal é que a eferocitose, quando se desenvolve adequadamente, ajuda a manter a saúde humana e a prevenir doenças, disse Tabas.
Pode ser possível que "alguém possa conduzir a conversão de células para uma situação que induza mais eferocitose e reparo de artérias danificadas", disse ao Live Ira Goldberg, diretor da Divisão de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo da NYU Langone Health. Ciência em um email. "Mais importante, esse processo provavelmente será semelhante ao que ocorre em outras situações que a morte celular", disse Goldberg, que não estava envolvido no novo estudo.
Por exemplo, pesquisas sugerem que a eferocitose dá errado em doenças auto-imunes como o lúpus, nas quais células mortas se acumulam nos gânglios linfáticos e interrompem a função das células imunes. As células cancerígenas evitam ser comidas por macrófagos enviando os chamados sinais "não me coma", de modo que aumentar a eferocitose nos locais do tumor pode servir como uma forma específica de tratamento do câncer. Por enquanto, porém, a percepção da eferocitose pode marcar um "grande avanço" no tratamento de doenças cardíacas, disse Leeper.
"A importância de um caminho ligado à doença cardiovascular não pode ser exagerada ... Basicamente, todos os adultos no mundo ocidental têm algum tipo de aterosclerose", disse Leeper. As pragas podem começar a se desenvolver desde a adolescência, disse ele. O próprio Leeper desenvolveu recentemente um medicamento que ajuda os macrófagos a reconhecer e comer células moribundas em ratos com aterosclerose. À medida que os cientistas continuam descobrindo as várias reações químicas envolvidas na eferocitose, os desenvolvedores de medicamentos podem aprender a promover o processo através de várias terapias.
Leeper disse que a linha de pesquisa poderá algum dia resultar em tratamentos para abordar "vários dos principais assassinos do mundo".
